復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表了題為“Enhanced Immunocompatibility of Ligand-targeted Liposomes by Attenuating Natural IgM Absorption”（降低天然IgM吸附可增強(qiáng)靶向脂質(zhì)體免疫相容性）的文章，揭示了穩(wěn)定型多肽分子對腦靶向脂質(zhì)體體內(nèi)遞送發(fā)揮“雙刃劍”的調(diào)節(jié)機(jī)制，闡明表面吸附天然IgM可逆向調(diào)控腦靶向脂質(zhì)體的免疫相容性。針對藥物入腦難題，該工作相關(guān)成果為可治療腦部疾?。ㄈ缒X腫瘤和神經(jīng)退行性疾病等）的脂質(zhì)體藥物設(shè)計提供新思路。

這一研究成果公布在7月30日Nature Communications雜志上，文章的通訊作者為復(fù)旦大學(xué)占昌友研究員，第一作者為官娟和沈慶。

脂質(zhì)體藥物表面修飾靶向多肽分子，可經(jīng)受體介導(dǎo)方式將藥物遞送至靶部位，以期提高藥效并降低毒副作用。但該類靶向脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后，血液或胞內(nèi)溶酶體等含有的蛋白酶可快速降解脂質(zhì)體表面修飾多肽分子，嚴(yán)重威脅其穩(wěn)定性。

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院占昌友課題組與藥學(xué)院陸偉躍課題組前期利用逆序-異構(gòu)（Retro-Inverso Isomerization）技術(shù)設(shè)計獲得了穩(wěn)定型多肽分子，其酶穩(wěn)定性大大提高，且保留受體結(jié)合活性，介導(dǎo)脂質(zhì)體藥物的靶向遞送（Mol Pharm 2014， 11 (10)，3261-8、Angew Chem Int Ed 2015，54：3023-3027和J Control Release 2015，218：13-21）。

該研究結(jié)果表明，荷正電的穩(wěn)定型長肽分子對脂質(zhì)體的體內(nèi)行為發(fā)揮“雙刃劍”作用，即該類分子可提高穩(wěn)定性以保留生物活性；但在血液循環(huán)過程中，靶向脂質(zhì)體易大量吸附天然IgM，加劇了機(jī)體免疫系統(tǒng)對脂質(zhì)體的識別而蓄積于肝脾，使脂質(zhì)體血液循環(huán)時間驟減，加速體內(nèi)清除。

為此課題組利用計算機(jī)輔助設(shè)計和調(diào)節(jié)該穩(wěn)定型多肽分子結(jié)構(gòu)，如減少正電荷數(shù)目并縮短多肽長度，有效降低了脂質(zhì)體表面天然IgM的吸附量，成功提高其免疫相容性，降低靶向脂質(zhì)體的免疫原性并延長血循環(huán)時間。該研究揭示了穩(wěn)定型多肽分子介導(dǎo)的靶向脂質(zhì)體體內(nèi)遞送調(diào)節(jié)機(jī)制，也為靶向脂質(zhì)體的全面優(yōu)化設(shè)計提供新思路。